分子对接应用

分子对接(molecular docking)是依据配体与受体作用的"锁-钥原理"(lock&key principle)，模拟配体小分子与受体生物大分子相互作用的一种技术方法。

配体与受体相互作用是分子识别的过程，主要包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等。通过计算，可以预测两者间的结合模式和亲和力。下面我们来看一下分子对接技术的应用范围和难点。

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分子对接应用

分子对接是分子模拟的重要方法之一，其本质是两个或多个分子间的识别过程，涉及分子之间的空间匹配和能量打分，根据能量排名最终得到分子间的初步最优结构和结合模式。 其应用范围包括但不限于以下几个方面：

1、探索药物小分子和大分子受体的具体作用方式和结合构型;

2、筛选可以与靶点结合的先导药物;
      3、解释药物分子产生活性的原因;

4、指导合理地优化药物分子结构。

“蛋白-配体”间对接软件繁杂，小研最擅长的分析软件主要包括Autodock，Vina，Dock等等。

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技术难点123

分子对接技术门槛不高但难于精通，容易获得假阳性结果。精确的分子对接结果离不开多方面的知识技术储备和长期的一线经验积累。

一、随着X-Ray 衍射和NMR 技术的发展，已经有大量的靶标蛋白的三维晶体结构被解析出来，得到蛋白的晶体结构后并不能直接用于分子对接。

实际上，在蛋白的解析过程中经常会有各种各样的错误，比如原子的缺失、蛋白的二级序列和三维结构不能对应等等，这些都会影响对接的准确性，特别是当这些错误出现在配体的结合口袋内时。

因此，在对接前必须对这些错误进行更正。

二、准备蛋白结构后需要寻找药物分子结合的活性位点，而蛋白表面的拓扑非常复杂、多样，物理化学性质也异常多样化，究竟哪些位点才是小分子药物结合的位置，并能抑制或激活蛋白的活性呢？

三、蛋白-配体相互作用过程中，存在诱导契合效应，结合过程中其构象都会发生相应的变化，一个准确的对接必须考虑到受体和配体的柔性。

现在的软件工具虽然很多都宣称可以进行受体柔性对接，但是方法上都有比较大的局限性，可能只是通过力场优化等方法进行侧链的构象优化。

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应对小技巧

一、无论是X-Ray 还是NMR 都只能确定重原子的位置而没有氢原子的位置信息，在对接前就需要先进行加氢质子化，标示局部电性，这样才能用于对接。

二、实际上针对靶标蛋白必然有一些相应的研究和其生物学功能的注释。

在大多数情况下，蛋白也是通过结合天然的配体（大分子或小分子）来发挥其生物学功能。这些天然配体的结合位点很可能就是其抑制剂或激动剂的结合位点。

如果缺少这些相应的生物学注释，也可以借助于计算分析，从拓扑、物化性质等多个角度来考察蛋白表面，找到合适的结合位点，并和实验信息相结合，最后确定活性位点。

三、我们可以通过计算机模拟的方法考察蛋白可能存在的几种不同的构象，通过这些构象作为对接的起点能更多的考虑蛋白的柔性。另一个柔性是配体的柔性。

尽管在对接过程中软件会自动的考虑配体的柔性，比如旋转一些可旋转键。但是这种构象的产生也是比较有限的，比如无法充分考虑到饱和环的构象。

我们可以通过构象搜索、饱和环构象搜索等方法尽可能的遍历配体的优势构象来作为对接的构象库，从而提高准确性！

对接后一般通过结合自由能的打分来进行排序。可能每个配体有多种的结合构象，我们通过综合的评价方法来挑选最有可能的结合模式，比如结合自由能的打分、分子的应力能等，并且结合人为的判断挑选来找到真正合理的结合方式。

以上，就是今天为大家简单介绍的分子对接技术哦，如果您有更好的解决手段，欢迎批评指教；如果您有疑问，也欢迎咨询；如果您有相关业务需要，要找小研哦。

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