基于结构的小分子发现,这些小分子在体外分解阿尔茨海默病组织衍生的tau原纤维 ​

2025-01-05 点击数:0 分享至:




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阿尔茨海阿尔茨海默病(AD)作为全球最常见的神经退行性疾病,在老龄化人口中日益普遍。科学家们一直致力于寻找能够减缓疾病进展的治疗干预措施。尽管认知能力下降和脑萎缩与AD中的tau原纤维形成密切相关,但找到有效进入大脑、深入神经元并分解tau原纤维的疗法,仍是一大挑战。


为了减少AD中的tau聚集,研究人员付出了诸多努力,包括稳定微管、抑制tau磷酸化或乙酰化、减少tau表达以及抑制纤维化等。其中,姜黄素和亚甲蓝/LMTX等tau聚集抑制剂已分别进入II期和III期临床试验,但尚未展现出对疾病的治疗效果。


在此背景下,研究人员探索新的方法。他们引入基于结构的筛选,旨在鉴定能够解聚tau淀粉样纤维的小分子,以此作为阿尔茨海默病新治疗途径的关键一步。


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然而,EGCG尚未被证明是一种有效的药物。这可能是由于其生物利用度有限(尤其是在大脑中),存在混杂的蛋白质结合以及体液中存在现成修饰等因素。与其他抑制tau原纤维形成的小分子不同,EGCG能够分解先前形成的原纤维,这表明在解聚之前可可视化与原纤维结合的EGCG。


图1:AD-tau PHF与EGCG复合物的冷冻电镜结构。

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图2:使用EGCG药效团对tau解聚物进行计算机和体外筛选。

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图3:先导化合物对tau分解的表征。

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图4:EGCG驱动的AD-tau PHF分解的结构知情机制。

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该研究于2022年9月发表在《自然·通讯》杂志上。研究人员确定了AD tau原纤维在EGCG驱动的解聚途径上的中间结构。基于EGCG结合位点作为解聚化合物的药效团,他们鉴定出几种具有比EGCG更优理化性质的tau解聚分子。这些化合物的进一步筛选或优化可能会催生出新一代AD药物先导物,能够进入神经元并有效地将tau原纤维分解为惰性产物。此外,这种方法有望应用于其他基于淀粉样蛋白的退行性疾病,如帕金森病和系统性淀粉样变性。


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