高尿酸血症肾病（HN）是一种全球性代谢性疾病，其特点是尿酸（UA）代谢功能障碍，导致高尿酸血症（HUA）和肾小管间质纤维化（TIF）。钠依赖性葡萄糖转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂达格列净（dapagliflozin）在降低慢性肾脏病（CKD）患者血清 UA 水平方面具有潜力，但其对 HN 的保护作用仍不确定。2024年8月20日，Hongtu Hu等作者在Cell Reports Medicine在线发表题为”The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy“的研究论文（DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101690），论文表示SGLT2抑制剂达格列净能够改善高尿酸血症肾病的肾纤维化。
论文作者通过对患者、HN 小鼠和 UA 刺激的 HK-2 细胞进行组织学、生化和转录组分析，研究了 HN 的功能、病理和分子变化。研究结果表明，尿酸诱导肾小管功能障碍和纤维化活化，而达格列净能显著缓解这种情况。转录组分析确定了雌激素相关受体 α (ERRα，武汉研锦提供)，它是 HN 中一个下调的转录因子。ERRα基因敲除小鼠和ERRα表达的HK-2细胞表现出抗UA性，而抑制ERRα会加剧UA效应。达格列净靶向ERRα，激活ERRα-OAT1轴，从而增强尿酸的排泄并降低TIF。此外，达格列净还能改善非 HN CKD 模型中的肾纤维化，从而强调了ERRα-OAT1 轴在 HN 和 CKD 中的治疗意义。考虑到达格列净对ERRα的潜在介导作用，作者还进行了分子蛋白对接分析，发现达格列净与ERRα之间存在强大的结合相互作用。(武汉yangene可承接分子对接，虚拟筛选，分子动力学模拟等业务)
为了进一步研究ERRa是否是达格列净的直接靶标，作者后续通过采用ERRα蛋白进行了SPR、MST等实验进行佐证。（SPR、MST、ERRα蛋白由武汉yangene提供）表面等离子体共振SPR和微量热泳动MST分析表明，达格列净与ERRα蛋白之间具有很强的亲和力，其亲和力常数为1.99*10-6 M和6.99*10-7 M(图K和L，实验由武汉研锦提供)。
基于上述关于上调ERRα的有益影响的发现，作者转染了腺相关病毒ERRα（AAV-ERRα），研究它是否能保护TECs和HK-2细胞免受UA诱导的损伤。与达格列净治疗结果一致，ERRα的过表达导致两种UA暴露细胞中aSMA和FN1的荧光和灰度显著降低，表明其具有有效的抗纤维化作用；TEM分析也显示UA + AAV-ERRα组线粒体损伤明显修复。这些发现共同突显了达格列净通过靶向ERRα在暴露于UA的TECs和HK-2细胞中抗损伤和抗纤维化作用的调控机制。总之，研究已经确定了达格列净促进UA排泄到肾小管管腔的机制。这种效果是通过靶向ERRα-OAT1轴实现的，随后导致血清UA水平降低。值得注意的是，UA水平的降低在缓解HN和非HN CKD的TIF中起着关键作用。这项研究的发现有助于深入了解使用达格列净治疗非糖尿病性肾脏疾病的潜在方法。
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