弓形虫（Toxoplasma gondii，T. gondii）是一种具有神经传导性的强制性细胞内寄生虫，可激活小胶质细胞并促进神经细胞凋亡，从而导致中枢神经系统疾病。NOD 样受体家族含 pyrin 结构域的 3（NLRP3）炎性体信号复合体在诱导神经炎症中起着关键作用。在文章作者之前的研究中发现，人参皂苷Rh2（GRh2）通过下调Toll样受体4/核因子-kappa B信号通路，抑制淋球菌感染诱导的小胶质细胞活化和神经炎症。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在应对病原体入侵时采用活化表型，作为大脑的第一道防线。弓形虫进入中枢神经系统后，小胶质细胞过度激活，释放过量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α和干扰素γ，引起神经炎症和神经元凋亡。小胶质细胞的激活还可介导NLRP3（此蛋白由武汉研锦生物科技有限公司提供）的激活和随后炎症因子白介素1β (IL-1β)的释放来以此参与中枢神经系统疾病。值得注意的是，弓形虫感染也可导致NLRP3表达升高。NLRP3与ASC(与凋亡相关的含 C 端 caspase 募集结构域的斑点样蛋白)和原caspase 1相互作用形成NLRP3炎性体，NLRP3炎性体被外源性和内源性刺激激活，在中枢神经系统中大量表达。激活后，NLRP3 炎性体迅速聚集，导致 caspase 1 激活，并将促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 分解为活性形式，从而介导炎症反应。高水平的 IL-1β 和 IL-18 启动多种信号通路，驱动炎症反应，导致神经元损伤或死亡。此外，IL-1β是活化的小胶质细胞分泌的一种关键促炎因子，它能与同源的IL-1受体结合，进一步刺激其自身分泌并诱导其他炎症因子的产生，从而引发炎症的恶性循环。更重要的是，淋球菌感染人类单核细胞时，IL-1β的表达增加依赖于NLRP3的高表达，在小鼠骨髓衍生巨噬细胞中也观察到类似的结果。上述证据表明，通过干扰 NLRP3 炎性体的组装来抑制炎性因子 IL-1β 的释放，对于改善淋球菌感染引起的神经炎症非常重要。为了论证GRh2是否通过作用于小胶质细胞NLRP3炎性体信号转导来减少淋球菌感染诱发的神经元损伤，在论文作者研究中，利用 T. gondii RH 株在 BV2 小胶质细胞系和 BALB/c 小鼠中建立了体外和体内感染模型。进行了竞争性定量 PCR、ELISA、Western 印迹、流式细胞分析和免疫荧光等试验以验证结果。结果表明，GRh2 可减轻淋病小鼠皮层组织的神经病理损伤和神经细胞凋亡。GRh2 和 CY-09（一种 NLRP3 抑制剂）通过结合淋球菌钙依赖性蛋白激酶 1（TgCDPK1）表现出强大的抗淋球菌作用。GRh2 通过与 NLRP3 结合，减少了 Iba-1（一种特定的小胶质细胞标记物）和 NLRP3 炎性体信号通路相关蛋白的表达。综上所述，根据作者的研究，作者测推测GRh2 改善弓形虫感染诱导的神经元损伤的可能机制如图所示。GRh2 通过干扰 TLR4/NF-κB 信号通路和阻断小胶质细胞中 NLRP3 炎性体的激活，调节弓形虫感染诱导的过度神经炎症并改善神经元损伤。这项研究为弓形虫中枢神经系统疾病的预防和治疗提供了新的方向。武汉研锦生物面向制药企业、医院和科研院所，可提供药物钓靶质谱鉴定分析和检测分子间亲和力服务。包括药物高通量虚拟筛选、分子对接分析、 动力学模拟、细胞原位垂钓靶点蛋白等，以及SPR、MST、DSF、BLI、ITC等亲和力检测服务和Olink 高灵敏超微量多指标蛋白芯片检测服务。涉及小分子药、生物药、中药、天然药物等多种新药类型，为您提供优质的药物钓靶和活性检测服务。电话 | 微信：张工15337192895/18963979811Yangenebio提供Biacore SPR、BLI、MST、ITC、DSF蛋白稳定性分析等检测，天然药物垂钓靶点服务；依托SPR-Selex垂钓细胞裂解液、核酸文库等筛选靶点检测服务。
