一种新设计的蛋白拮抗剂对SARS-CoV-2高变异株具有强效中和作用

Lucijanic等人最近的一篇论文报道，住院COVID-19患者使用瑞德西韦可能易发生菌血症。瑞德西韦是一种靶向SARS-CoV-2 RNA复制的临床核苷前体药物，可导致致死性突变或病毒RNA 的中途终止。人血管紧张素转换酶2 (hACE2)是刺突蛋白进入SARS-CoV-2细胞的关键受体，同时给予其重组可溶性蛋白(hrsACE2)已被证明可提高瑞德西韦对SARS-CoV-2感染的效果。有了这些叠加效应，瑞德西韦的剂量可以减少到更安全的4级，有望减少菌血症等副作用。另一方面，单独作为诱饵的临床级hrsACE2通过阻断Spike-hACE2相互作用，是SARS-CoV-2感染的强效抑制剂。特别是最近流行的被指定为奥密克戎的SARS-CoV-2 VOC具有抗体逃逸能力，并且与hACE2的结合亲和力甚至高于SARS-CoV-2 Wuhan-hu-1(参考株)。因此，hrsACE2具有中和VOC的潜力。      

2022年9月，华中科技大学同济医学院李岩课题组在Infection发表了《A novelly designed protein antagonist confers potent neutralization against SARS-CoV-2 variants of concern》,  在这篇研究中，作者报道了一种基于ACE2的新型SARS-CoV-2广谱拮抗剂Kansetin，该药物具有更好的疗效、安全性和可保存性，具有潜在的临床应用价值。作者首先采用模块化装配的设计策略改善拮抗剂的靶点中和特性。作者在假病毒中和试验中评估了拮抗剂，所有拮抗剂对SARS-CoV-2假病毒感染均显示出纳摩尔IC50值。在这些拮抗剂中，Kansetin以有四个完整的构建模块和两个SBDs，及其较短的版本脱颖而出，显示出42 pM的IC50值。为了进一步验证Kansetin的中和能力，作者联合武汉研锦生物进行了表面等离子体共振实验。表面等离子体共振 (SPR)实验表明，Kansetin与来自参考菌株、Delta和Omicron BA.1变异株的RBD之间的结合亲和力KD 分别为1.25 nM、0.837 nM和0.656 nM(下图)。相比之下，独立的hrsACE2绑定SARS-CoV-2 RBD KD为44.2 nM ，表明新设计的Kansetin具有超高的RBD结合能力。

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